松岡悠太 医学研究科特定助教、杉浦悠毅 同特定准教授、羅智文 がん研究会特任研究員、周翔宇 同博士研究員、高橋暁子 同部長らの研究グループは、正常な細胞においては酸性に保たれている細胞内分解器官であるリソソームの内部が老化細胞では中性に近づくことで、老化細胞においてリソソーム内部に鉄が滞留し、鉄依存性の細胞死である「フェロトーシス」が生じにくくなることを明らかにしました。
正常な细胞がさまざまなストレスを受けた结果として生じる老化细胞は、慢性的な炎症环境をつくることで、がんを含む加齢性疾患の発症や进行を促进することが知られています。近年、老化细胞に蓄积した鉄が炎症性因子の诱导や病态の発症に関わることが明らかになりつつあります。兴味深いことに、老化细胞は鉄を多量に保持しているにもかかわらずフェロトーシスに対して抵抗性を示すことが报告されていますが、その详细なメカニズムは不明でした。
本研究グループは、细胞内のリソソームの机能がフェロトーシスの诱导に重要な役割を果たすことを明らかにしました。老化细胞ではリソソームの酸性度を保つ痴-础罢笔补蝉别というタンパク质复合体の机能が低下しているためにリソソーム内部が中性に近くなり、これにより2価鉄イオン（贵别2+）がリソソームに留まることで、フェロトーシスの原因となる脂质过酸化反応が细胞全体で生じにくくなることを発见しました。そして、リソソームを酸性化させる薬剤を処置した老化细胞は、フェロトーシスを引き起こしやすくなることを明らかにしました。
さらに本研究グループは、老化细胞と同様のリソソーム机能异常が膵臓がん细胞でも起こって、がん细胞のフェロトーシス抵抗性にも関与していることを见出しました。膵臓がんのモデルマウスを用いた実験で、リソソームの酸性化によって膵臓がんの発症やがん细胞の増殖を抑制できることを示しました。本研究により、老化细胞におけるリソソーム机能障害とフェロトーシス抵抗性との関连が明らかになったことで、リソソームの酸性度を制御することが、がんを含む加齢関连疾患の新たな治疗戦略となる可能性が示唆されました。
本研究成果は、2025年7月29日に、国際学術誌「Nature Communications」にオンライン掲載されました。
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Tze Mun Loo, Xiangyu Zhou, Yoko Tanaka, Sho Sugawara, Shota Yamauchi, Hiroko Kawasaki, Yuta Matsuoka, Yuki Sugiura, Shinya Sakuma, Yoko Yamanishi, Satoshi Yotsumoto, Kosuke Dodo, Yoshitaka Shirasaki, Takashi Kamatani, Akiko Takahashi (2025). Senescence-associated lysosomal dysfunction impairs cystine deprivation-induced lipid peroxidation and ferroptosis. Nature Communications, 16, 6617.
